小兒肝衰竭
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肝衰竭(hepatic failure，HF)又稱暴發型肝炎(fulminant hepatitis)及重型肝炎。是各種原因(在我國以病毒性肝炎最為常見)導致肝細胞廣泛壞死或肝功能急劇嚴重損害，引起的極為兇險的臨床癥候群。是所有肝病重癥化的結局。
目錄 |
小兒肝衰竭的病因
(一)發病原因
1.感染 病毒性肝炎占首位，近年來以乙型肝炎病毒所致者明顯增多。此外，EB病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒等均可引起。
2.中毒 包括異煙肼、利福平、對乙酰氨基酚和四環素等藥物中毒，毒蕈等食物中毒以及四氯化碳等化學物中毒，毒蛇咬傷等。
3.遺傳性代謝缺陷 少數肝豆狀核變性、半乳糖血癥、果糖不耐受癥、酪氨酸血癥和糖原累積癥Ⅳ型等也可以發生肝功能衰竭。
4.其他 (1)肝臟腦脂肪變性綜合征，瑞氏綜合征(Reyes syndrome)。
(2)嚴重復合創傷、大手術、大面積燒傷、敗血癥、缺血缺氧性損害、各種原因的休克等。
(3)其他侵犯肝臟的疾病 如惡性增生性組織細胞病、郎漢斯細胞組織細胞增生癥等。
(二)發病機制肝衰竭是肝細胞在肝臟損害的基礎上再次受到攻擊后發生的。肝衰竭的發生是多種因素協同作用的結果。肝壞死是導致肝衰竭的根本原因。近年來隨著人們對細胞凋亡的研究和認識的逐步深化，對肝壞死的研究和認識不斷深化。
1.病毒因素 肝炎病毒所致肝壞死約占85%～95%。其中HBV、HCV較多，HAV、HEV較少。HDV偶見，HGV致肝壞死的作用尚有爭議。
2.炎癥介質 主要包括單核巨噬細胞(Macrophage)。單核因子(Monokine)，內毒素(Endotoxin，ET)和白細胞三烯(白三烯，Leukotriene，LT)等在肝壞死的發生中具有重要的作用，有時甚至是關鍵作用。
3.免疫反應 在肝衰竭的發病機制中，研究最多且最令人關注的是導致肝壞死的免疫學改變。在HBV、HAV、HDV導致肝壞死的免疫學研究得比較深入。以HBV為例，主要有：
(1)細胞溶解性T細胞(cytolytic T lymphocyte，CTL)介導的細胞毒效應。
(2)細胞因子：細胞因子即是免疫反應的產物，又能促進免疫損害，是對靶細胞分泌的淋巴毒素。它們形成細胞因子的連鎖反應，導致免疫損害的持續擴增，與肝壞死相關的主要細胞因子有，腫瘤壞死因子(TNF)，白細胞介素1(IL-1)，IL-6，IL-8，血小板激活因子(PAF)，轉化生長因子-β1(TGF-β1)等。
4.其他因素
(1)藥物、毒物：藥物和毒物所致肝壞死的共同特征是，有使用藥物、接觸毒物史，且這些物質已明確其肝毒作用。
(3)缺血：典型者為休克肝。
5.由肝炎病毒、藥物中毒、毒蕈中毒所致 其病理特點為廣泛肝細胞壞死，肝細胞消失，肝臟體積縮小。一般無肝細胞再生，網狀支架塌陷，殘留肝細胞淤膽，匯管區炎性細胞浸潤。
小兒肝衰竭的癥狀
肝衰竭患者臨床表現為進行性肝損害、不同程度的肝性腦病、顱內壓增高、出血等，由于病因不同，尚存在原發病的癥狀。
1.肝衰竭的分型 肝衰竭的分型還不統一，目前國內、外大部分學者認為肝衰竭分型：
(1)暴發性肝衰竭：指原無肝病基礎，患急性肝炎后8周內出現肝性腦病，包括在2周內出現腦病的急性重型肝炎和2～8周中出現腦病的亞急性重型肝炎。
(2)遲發性肝衰竭：是指肝病發病后2～6個月內出現肝性腦病或其他肝衰竭癥候群，比暴發性肝衰竭后果更嚴重。
(3)慢性肝衰竭：是指在慢性肝病的基礎上，逐漸惡化最終導致肝衰竭。國內將病毒性肝炎導致的肝衰竭稱為重癥肝炎。
2.臨床表現
(1)進行性肝損害：病毒性肝炎患兒，消化道癥狀明顯加重，食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、偶有腹瀉;黃疸迅速加深，一般均為中度以上;肝臟進行性縮小，尤以肝右葉明顯，病情加重后肝萎縮進展極快，少數伴有脾臟增大;兒童較易出現水腫及腹水，嚴重者呼氣有肝臭味，是晚期預后不良的征兆。
(2)肝性腦病(hepatic encephalopathy)或稱肝性腦病(hepatic coma)：根據原發病不同肝性腦病可分為內源性和外源性。內源性多見暴發型肝炎，起病數天內可進入昏迷，昏迷前無前驅癥狀;外源性肝性腦病屬門體分流性腦病，多見于肝硬化，以慢性反復發作性木僵和昏迷為主，常有誘因，出現肝性腦病后存活時間因肝功能衰竭的速度和程度而異，多起病緩慢，昏迷逐步加深。
①分期：
A.前驅期：輕度性格改變和行為異常，如過分煩躁，語言重復，或說一些與當時環境無關的話，或出現與平時習慣不同的便溺現象等，可有撲翼樣震顫。
B.昏迷前期：精神神經方面異常，前驅期癥狀加重，以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。有明顯神經體征，如腱反射亢進，肌張力增高，踝陣攣明顯，撲翼樣震顫和腦電圖異常。有肝臭。
C.木僵期：以昏睡和嚴重精神錯亂為主，各種神經體征持續或加重。
D.昏迷期：神志不清，不能喚醒。淺昏迷時，對不適體位和疼痛刺激有反應，腱反射和肌張力仍亢進。深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔散大，可換氣過度及陣發性驚厥。有些患者皮膚、黏膜出血。出現腦水腫時兩側瞳孔不等大。
E.蘇醒期：逐漸好轉，能回答問題。以上各期分界不能截然分開，前后期臨床表現可重疊，病情發展或好轉時，表現可加重或減輕。肝功能損害嚴重的肝性腦病常有明顯黃疸、肝臭、出血傾向，易并發各種感染、肝腎綜合征及腦水腫等。
②分型：
A.急性肝性腦病(acute hepatic encephalopathy)：見于嚴重的病毒性肝炎、肝硬化失代償期，多因某種誘因而發生。
B.暴發型肝性腦病(fulminant hepatic encephalopathy)：見于重癥肝炎，發病急驟、迅速，可無前驅期即進入昏迷。
C.慢性間歇型肝性腦病(hepatic encephalopathy of chronic intermittent type)：見于肝硬化或門腔靜脈吻合術后，可反復出現意識障礙、精神失常、神志不清。病情發展緩慢，可緩解，但易復發。
D.暫時型肝性腦病(temporary hepatic encephalopathy)：見于肝功能尚好的患兒，因某種原因促發肝性腦病，但易于控制。1995年中國小兒消化專業組訂出的肝性腦病分級。
(3)顱內壓增高：約80%患者伴有腦水腫，表現為顱內壓增高，嬰兒眼神呆滯、尖叫、煩躁、嘔吐、前囟隆起。年長兒可有劇烈頭痛、頻繁噴射性嘔吐、血壓增高、驚厥及意識障礙。伴有肢體僵直旋扭，病理反射陽性。由于腦循環障礙產生高熱、過高熱，周圍血管收縮致使皮膚蒼白、肢端青紫、發涼。發生顳葉溝回疝時，兩側瞳孔不等大;發生枕骨大孔疝時，雙側瞳孔散大，呼吸節律不齊，甚至暫停。
(4)出血現象：肝衰竭者均有不同程度出血。輕者為皮膚黏膜出血或滲血，鼻出血及齒齦出血較常見。嚴重時內臟出血，以消化道出血發生最多，可嘔血或便鮮血，也可吐咖啡樣物及排柏油樣便，常因一次出血量很多而導致休克，或加重肝性腦病;也可有其他部位出血如咯血、血尿或顱內出血等。大出血常為致死的直接原因。
(5)低血糖：患兒肝臟嚴重受損時，糖原分解作用減弱，加之嘔吐不能進食，肝糖原貯存顯著減少，故很易發生低血糖而加重昏迷。低血糖現象又可因同時存在昏迷而被忽略。患兒多在清晨時手足發涼、出冷汗、血壓低，或偶爾出現痙攣。禁食患兒若整夜未予靜脈輸注葡萄糖，極易發生低血糖。
(6)肝腎綜合征(HRS)：HRS是肝衰竭晚期的嚴重并發癥，患兒的腎組織學可完全正常或輕微受損害，如果肝病能逆轉，腎功能可改善。肝衰竭時HRS的發生率約30%～50%，病死率極高。HRS常出現在強利尿藥，大量放腹水，上消化道出血或感染之后，也有30%左右無誘因。診斷要點：
③初期腎小管功能良好;
④擴容效果不明顯。注意與腎前性氮質血癥鑒別，后者經擴容后可迅速糾正。
(7)繼發感染：肝衰竭患兒并發感染的發生率較高，以菌血癥最常見，也可并發肺炎、膽道感染或泌尿系感染，病原以葡萄球菌、大腸埃希菌較多，鏈球菌或厭氧菌感染也可能發生，有時可見真菌感染。患兒臨床表現主要為發熱，而局灶性癥狀不易發現，需認真檢查，或及時作血、尿、腹水等體腔液培養，才能明確診斷。
(8)水電解質失衡：患兒很易出現低鉀血癥。這是由于嘔吐、不能進食，大量應用排鉀利尿藥及糖皮質激素、醛固酮增多，大量輸入葡萄糖等原因引起。鉀過低亦可并發代謝性堿中毒，后者有利于氨的產生。因攝入不足、吸收不良，低蛋白血癥及應用利尿藥等，可出現低鎂血癥。鎂降低可致患兒肌肉興奮性增強，手足搐搦、譫妄，與低鈣癥狀相似。晚期持續低鈉血癥，提示細胞溶解壞死，預后不良。水電解質平衡紊亂，也可因補液不當所致。 如患兒有肝臟受損害或接觸毒物、藥物等病史，臨床出現消化道癥狀加重、黃疸迅速加深、肝臟進行性縮小及腦病征象和出血等，應考慮存在肝衰竭。早期診斷應結合血清學、超聲波、腦電圖等輔助檢查。急性肝衰(acute hepatic failure)的診斷必須符合下列條件：
①在8周以前沒有任何肝病表現;
②病人有符合肝性腦病的臨床表現;
③有肝臭;
④常規血生化和血液學檢查結果提示肝功能紊亂和低下，如至少在早期見到血清轉氨酶值明顯增高和凝血酶原時期顯著延長，后者難以被維生素K所糾正。
小兒肝衰竭的診斷
小兒肝衰竭的檢查化驗
1.血清學檢查
(1)血清膽紅素：血清總膽紅素一般均超過171.0μmol/L(10mg/dl)，平均每天增長17.1μmol/L(1mg/dl)或更多，以直接膽紅素升高為主。
(2)酶膽分離：重癥肝病丙氨酸轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST)顯著下降，與膽紅素上升呈分離現象，即“酶膽分離”。因丙氨酸轉氨酶主要分布于肝細胞漿內，輕癥肝炎或某些肝病患者，細胞膜通透性改變，胞漿內的酶釋放入血，丙氨酸轉氨酶升高;當肝細胞受到嚴重損傷時，線粒體也受累，血中丙氨酸轉氨酶則降低。谷草轉氨酶分布于肝細胞漿及線粒體內，人體患急性肝炎時釋入血中，但失活較快，故較丙氨酸轉氨酶值低;而線粒體遭破壞后，則谷草轉氨酶釋出進入血液循環，血中濃度增高且大于谷丙轉氨酶，改變了丙氨酸轉氨酶與谷草轉氨酶比值，故監測丙氨酸轉氨酶/谷草轉氨酶對判斷肝細胞損傷有重要意義，比值減小表示肝細胞嚴重壞死，預后不良。
(3)血氨基酸測定：支/芳氨基酸比值正常時其摩爾比為3∶1～4∶1，重癥肝炎者降至1∶1～1.5∶1以下。游離色氨酸明顯增高，對促進肝性腦病的發生起重要作用。
(4)前白蛋白測定：可早期反應肝衰竭。肝衰竭會影響蛋白質合成，白蛋白在體內半衰期約為20天，前白蛋白僅為1.9天，因而其在患者血中濃度下降出現較早。
(5)甲胎蛋白(AFP)陽性：表示肝細胞再生能力旺盛，見于正常新生兒或肝癌患者。肝損傷后有肝細胞再生時AFP亦呈陽性。若肝細胞進行性壞死時AFP由陰性轉為陽性，濃度逐漸升高，表明有肝細胞再生，預后良好。
2.凝血象檢查
(1)凝血酶原時間延長或凝血酶原活動度下降：對診斷及估計預后有重要意義。輕癥凝血酶原活動度低于60%，重癥常低于40%，示預后不良。
(2)彌漫性血管內凝血有關檢測：紅細胞形態異常，呈三角形、芒刺狀或有碎片，血小板進行性減少，纖維蛋白原降低，凝血酶原時間延長，均為彌漫性血管內凝血早期指標。如發現纖維蛋白降解物(FDP)增加，優球蛋白溶解時間縮短，則有纖維蛋白溶解亢進。
3.病原學檢測 應用酶聯免疫法或放射免疫法檢測血清病毒性肝炎相關抗原或抗體，或DNA探針雜交檢測病毒核酸確定病原，必要時通過肝臟免疫組化和原位雜交方法檢測病毒抗原和病毒核酸。對并發細菌感染或真菌感染應多次進行血培養等檢查。
1.B型超聲檢查 可監測肝、脾、膽囊、膽管等器官大小、超聲影像，及有無腹水、腫物等。
2.腦電圖檢查 肝性腦病早期，患者即表現異常。
3.肝活體組織檢查 采用1s針刺負壓吸引技術進行肝活體組織檢查，操作簡便、安全，成功率高。對肝炎、遺傳代謝性肝病能協助確診，或有助于判斷預后。病毒性肝炎肝細胞有廣泛嚴重壞死者預后不佳;細胞腫脹型者預后較好。
小兒肝衰竭的鑒別診斷
出現肝性腦病臨床表現，應與低鈉綜合征、肝豆狀核變性、器質性精神病等鑒別。
小兒肝衰竭的并發癥
重癥常并發肝性腦病和出血，尤其消化道出血最多見，出血量大者可至休克，并發腹水、腦水腫，并發水、電解質平衡紊亂，常見低鉀血癥、低蛋白血癥、低鈉血癥，極易并發低血糖和繼發各種感染。
小兒肝衰竭的預防和治療方法
感染是導致小兒肝損害的主要原因，加強孕期保健，防止孕期各種感染性疾病，尤其是乙肝病毒、巨胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、先天性梅毒等感染，以免造成小兒肝臟損害而發生本癥。約有數百種藥物和毒物可造成肝細胞的損害，避免不當應用，以防本癥發生。同時應合理喂養，平衡膳食，做好小兒生后的各種預防接種工作，養成良好的衛生習慣，防治各種慢性炎癥性腸病等等。肝衰竭的預防除預防和治療原發病外，主要應避免促發肝衰竭的誘因。包括重癥肝病者限制動物蛋白飲食;防止內臟大出血;慎用麻醉劑、鎮靜藥及含胺藥物;防治感染;及時補鉀;腹腔放液不宜過多、過快;避免施行大手術，避免過度疲勞及飲酒等。
小兒肝衰竭的西醫治療
(一)治療本癥需加強基礎支持療法，采用綜合性治療措施。抓緊在患兒昏迷前期及時處理，有可能提高存活率。主要措施應針對：
①減少和清除有毒物質;
③支持療法和對癥治療;
④并發癥的防治;
1.基礎支持療法
(1)嚴密隔離：患兒應住隔離病室，病室應消毒，專人護理，進行腦電圖、顱內壓、B型超聲等監護。
(2)調整飲食：肝炎消化道癥狀明顯者，應限制蛋白質(尤其動物蛋白質)的攝入;有昏迷前征象者則應嚴格禁食，其時間應根據病情而異,一般為3～5天，昏迷情況好轉后逐漸進食，先從少量碳水化合物開始，病情穩定后逐漸增加蛋白質食物。禁食期間每天熱量應不少于125.5～167.4kJ/kg(30～40kcaL/kg)。適量給予維生素B族、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K及三磷酸腺苷、輔酶A等以補充營養。
(3)調節水、電解質平衡：有低鉀、低鈣、低鎂者應及時糾正。根據血鈉測定，若無明顯低鈉，則不宜過多補充鈉鹽，維持生理需要即可,以防腦水腫。禁食期間每天液量應嚴格限制，不超過1200ml/m2，輸入葡萄糖液以維持營養及供給熱量。低鈣時，每天以10%葡萄糖酸鈣5～10ml靜點，每輸入200ml枸櫞酸血液，需另補鈣1g(鈣劑不宜加入所輸血液中)。對有代謝性堿中毒時，給25%精氨酸20～60ml靜點。低鉀血癥易致代謝性堿中毒，誘發或加重肝性腦病，在尿量正常情況下，要及時補鉀。
2.促進肝細胞再生
(1)胰高血糖素-胰島素療法(G-I療法)：有防止肝細胞壞死，促進肝細胞再生，改善高氨血癥和調整氨基酸代謝平衡的作用。二者按適當比例配合應用，可起協同作用，劑量因年齡而異。常用胰高血糖素0.2～0.8mg，胰島素2～8U(比例為1∶8～1∶10)，加入10%葡萄糖溶液100～200ml中靜脈滴注，1～2次/d。葡萄糖的量應為每單位胰島素4g，療程一般為10～14天。
(2)人血白蛋白或血漿：肝衰竭肝臟合成白蛋白的功能發生障礙，輸入人血白蛋白有助于肝細胞再生，并能提高血漿膠體滲透壓，減輕腹水和腦水腫;白蛋白還可結合膽紅素，減輕高膽紅素血癥。輸入新鮮血漿可補充調理素和補體，增強抗感染能力。人血白蛋白每次～1.0g/kg，血漿每次～100ml，二者交替輸入，每天或隔天1次。
(3)促肝細胞生長素(HGF)：用法為每天HGF 40～80mg加入10%葡萄糖100～200ml中，靜滴，1次/d，療程1～2個月。
3.免疫調節治療 胸腺素可增強抗病能力，減少合并嚴重感染。每天10～40mg肌注或靜點，或40～80mg，每周2～3次靜點。
4.并發癥的防治
(1)肝性腦病的處理(見肝性腦病)。
(2)控制腦水腫(見肝性腦病)。
(3)消化道出血的防治：
①補充凝血因子：注射維生素K1 10mg，1～2次/d。輸注凝血酶復合因子對由凝血因子減少所致之出血為較有效的措施。制劑系正常人血漿提取物，含濃縮Ⅱ、Ⅷ、Ⅳ、Ⅹ因子，以適量生理鹽水稀釋后靜脈滴注;因其半衰期短，需6～8h注射1次始能控制大出血。
②輸新鮮血或血漿：用以補充凝血因子及丟失的血容量。
③防治彌漫性血管內凝血：若證實為彌漫性血管內凝血導致之出血，應以肝素治療，每次mg(125U)/kg，1～2次/d，直至出血被控制。使用過程應同時每天輸新鮮全血，并加強凝血時間監測，以防肝素過量出血加劇。
④組織胺H2受體拮抗藥：如西咪替丁(甲氰咪呱)，每次～0.1g，2～4次/d，此藥也可用于預防性治療，即未發生出血時即服用。應用此類制劑后，消化道出血明顯減少，出血程度也有所減輕。還可配合應用冰鹽水加去甲腎上腺素經胃管輸入。
⑤止血藥物：神經垂體素5～10U加10%葡萄糖液50～100ml靜點，必要時3～4h后可重復。奧美拉唑(洛賽克)5～20mg靜點，1次/d。奧曲肽(octreotide，善得定)每次μg/kg加10%葡萄糖液20ml緩慢靜推，維持量為每次μg/kg加10%葡萄糖液500～1000ml靜滴20h。生長抑素(施他寧)每次μg/kg靜注，每次以60μg/kg加10%葡萄糖液500～1000ml靜滴12h維持，可連續使用24～72h。特利加壓素(可利新，三甘氨酰基賴氨酸加壓素)，開始量0.04mg/kg緩慢靜推，維持量每4小時1次，每次～0.04mg/kg，靜推，維持24～36h，至血止。凝血酶50～200U加NS 50～100ml口服，2～8h可重復應用。云南白藥0.1～0.5g，2次/d，口服。
(4)改善微循環：山莨菪堿(654-2)具有解除平滑肌痙攣、擴張微血管作用，能明顯改善微循環，減輕肝細胞損傷。用量為0.5～1mg/kg，靜脈注射，2次/d，用至腦病明顯好轉時，改為口服，至肝功能恢復后停藥。中藥川芎嗪注射液或復方丹參注射液，有活血化瘀、改善微循環的功效。川芎嗪每天3～4mg/kg，分2次靜脈滴注，每次以葡萄糖液稀釋。復方丹參每次～4ml，葡萄糖液稀釋靜脈滴注，1～2次/d。二者可任擇其一。
(5)防治繼發感染：肝衰竭患兒很易發生繼發感染，并發細菌、真菌感染常為醫院內感染，除嚴密隔離、室內定時消毒外，發現感染征兆，應早期選用有效抗生素，但應避免應用損害肝、腎的抗生素及糖皮質激素，一般常選青霉素類或抑制革蘭陰性菌細菌的抗生素。發現真菌感染應及時停用廣譜抗生素。
(6)防治肝腎綜合征(HRS)：主要是去除低血鉀、感染、出血等誘因，早期與腎前性腎功能衰竭不能區別時，可進行擴容治療，擴容后若尿量達20～30ml/h以上，或超過補液前尿量，可繼續補液。HRS時可用血管活性藥，如山莨菪堿(654-2)0.05～1.00mg/(kg.次)，靜滴，多巴胺0.05～1.00mg/kg加入葡萄糖液靜點等。早期應用利尿藥。一旦發生腎小管壞死，腎功能衰竭則為不可逆性，有少尿、無尿時，嚴格限制液體入量，目前尚缺乏有效治療方法。
5.人工肝和肝移植 國外開展換血療法、體外肝臟灌洗法、人工肝臟或肝臟移植等治療方法，可提高肝衰竭患兒的存活率，已取得了一些經驗，尤其在代謝病導致的小兒肝衰竭采用肝移植的病例。我國目前處于起步階段。
(二)預后本病癥病死率高，經積極救治，采用綜合治療措施，防止發生并發癥可使患兒病情穩定存活，小兒比成人預后稍好。
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