小兒腎病綜合征
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腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是由多種原因引起的一種臨床癥候群。其共同特點是：大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥以及不同程度的水腫。臨床常見的腎臟疾病，多見于兒童。本病有逐年增多之趨勢。
目錄 |
小兒腎病綜合征的病因
發病原因
1、因腎小球上皮足突細胞腫脹、融合，使原有涎酸糖蛋白結構破壞，陰電荷消失而使帶負電荷的白蛋白通過而形成蛋白尿。
2、免疫學發病機制：
(1)、體液免疫參與：包括免疫復合物(IC)、免疫球蛋白異常(血中IgG低下，分解增加，合成減少)、抗體生成減少等諸多因素。
(2)、細胞免疫異常：循環中T淋巴細胞數目減少和功能降低而出現一系列異常變化。
(3)、補體系統：包括旁路途徑B因子不足影響機體對帶莢膜的大腸埃希桿菌、肺炎球菌的調節能力，補體活力下降，C5b-9(膜攻擊復合物)的出現等。
3、其他因素：包括抗體直接損傷腎小球，中性多形核粒細胞(PMN)釋放蛋白溶解酶，產生活性氧，釋放陽離子蛋白，單核細胞聚集釋放多種蛋白酶，膠原酶、氧自由基、細胞因子、血小板活化因子等均參與腎病發病機制
小兒腎病綜合征的癥狀
臨床表現：
1、水腫，患兒的水腫程度輕重不一，雙下肢可凹性水腫明顯。水腫因重力作用而改變，久臥或清晨以眼瞼、后頭部、骶部水腫明顯，活動后下肢水腫明顯。嚴重者水腫波及全身、陰囊水腫或胸膜腔和腹腔出現積液，甚至出現心包積液。高度水腫時局部皮膚發亮，皮膚變薄，甚至出現白紋(多見于腹部、臀部及大腿)。漿膜腔積液往往產生壓迫癥狀，如出現胸悶、氣短或呼吸困難。甚至出現往往呈乳白色的胸、腹水，含有乳化脂質。水腫程度與病情及病變嚴重無關，與低白蛋白血癥有關，但不呈密切。微小病變型患者往往呈高度全身水腫，膜性腎病和膜增殖性腎炎以下肢中度水腫為常見。水腫是腎小球疾病過程某一階段顯著表現，部分病人數月或1～2年可自行消退。水腫程度往往與鈉鹽攝入量有關。伴有尿量減少。
2、蛋白尿，小兒腎病綜合征患兒的血尿中會含有大量的蛋白質，兒童超過50mg/(kg.d)。
3、低蛋白血癥與營養不良，長期大量蛋白流失導致營養不良。患者出現毛發稀疏、干脆及枯黃、皮色光白、肌肉消瘦和等營養不良的表現。在低白蛋白血癥明顯時，血漿中其他蛋白濃度也發生改變。分子量較小而所帶電荷與白蛋白相似的蛋白質降低，主要是從尿中丟失。血清白蛋白濃度低于25g/L時出現低蛋白血癥。
4、高脂血癥，主要由于低蛋白血癥導致肝臟合成膽固醇、三酰甘油及磷脂增加，其分解代謝降低，血漿滲透壓降低也使導致高血脂癥的重要因素。
5、繼發性感染，免疫功能紊亂、大量蛋白質丟失、營養不良等因素極易繼發感染。由于補體系統B因子缺乏，血清調理活性喪失，加之腎內免疫球蛋白分解代謝增加和從尿中丟失，使得機體抗感染能力降低，因此易繼發感染。常見的為呼吸道感染、尿路感染、皮膚感染、原發性腹膜炎、敗血癥、腸道感染、肺炎等等。
6、高凝狀態，多數患者處于高凝狀態，并有血栓形成的傾向。許多學者認為血小板功能障礙是引起慢性免疫復合物腎炎腎小球損害，毛細血管內凝血是導致不可逆性腎小球損害。高凝狀態易促使血管內血栓形成，腎小球纖維蛋白沉著，腎功能進一步惡化。在NS過程中，如果發生腎靜脈血栓形成，使腎內淤血更嚴重，腎體積增大，腎功能進一步減退，水腫及蛋白尿加劇。
7、腎功能不全，各種腎病綜合癥患者都可能發生腎功能不全。腎功能不全有兩種類型，即急性及慢性。急性表現為急性腎炎綜合征，并易發生少尿型急性腎功能衰竭。微小病變型及輕微腎病變者較多發生急性腎功能衰竭。在高度水腫或病變顯著活動期，往往合并有腎功能不全，血清尿素氮及肌酐增高，待水腫消退，則恢復正常。慢性腎小球腎炎的患者即使水腫完全消退，腎功能多數不能恢復正常。微小病型NS對皮質激素敏感者，腎功能基本正常，一般不會發生慢性腎功能不全。膜性腎病病初期腎功能正常，以后緩慢減退。膜增殖性腎炎型的患者，多數在發病時即有腎功能減退。臨床表現起病可急可緩。起病前可有呼吸道感染或皮膚感染等，亦可無任何誘因。全身性重度水腫為本病突出癥狀，多伴尿量減少。部分病兒有血尿(肉眼或鏡下血尿)，部分病兒有高血壓，部分重度水腫腎病患者可有胸腔積液、腹水。
診斷：24h尿蛋白排泄量>100mg/(kg?d)、高膽固醇血癥、低白蛋白血癥，可做為腎病綜合癥診斷。
分類及診斷
臨床分類(為目前國內的主要分類方法)
1、單純性腎病：臨床以單純性多見。即具有腎病綜合征的四大臨床特點的患者，男性多于女性。
2、腎炎性腎病：除具有四大癥狀外，同時并有以下特點之一，高血壓(學齡前小兒，血壓高于16/10.7kPa(120/80mmHg)，學齡童高于17.3/12kPa(130/90mmHg))、血尿(離心尿鏡下檢查紅細胞高于10個/Hp)、氮質血癥(BUN>10.7mmol/L，>30mg/dl)和持續低補體血癥。
3、先天性腎病：生后或生后不久(<2月)發病，呈現典型癥狀。多有家族史。患兒出生體重低(多為早產兒)。宮內窒息、胎糞污染羊水、臀位產及大胎盤均有助于本病之診斷。本病在芬蘭發病率較高，在我國罕見。多在生后6月內死于感染、腎衰或其他并發癥。
4、難治性腎病：據我國小兒腎臟病研究小組提出的診斷標準如下： ①對足量激素(如每天潑尼松2mg/kg)8周無效或部分效應。 ②勤反復或勤復發(半年內≥2次，1年內≥3次)。 ③激素依賴。
病理分類
微小病變型腎病綜合征、系膜增生性腎炎、局灶節段性腎小球硬化、膜性腎病、膜增生性腎炎。
1、微小病變型：
臨床表現：2-6歲起病，男孩較多;起病緩慢，起病前常用病毒性上呼吸道感染;主要表現為水腫，從臉部波及全身，逐漸加重，嚴重者不能睜開雙眼，出現腹水、胸水，可致呼吸困難。高血壓少見。
診斷：根據大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥及水腫四大特征和發病年齡。
2、系膜增生性腎小球腎炎：
臨床表現：除四大特點外，大部分患兒鏡下血尿，也可有肉眼血尿，部分有高血壓，少數有短暫腎功能受累。
診斷：四大特征以及發病年齡為學齡兒童及青少年，偶有輕度暫時性鏡下血尿，腎小球光鏡檢查正常，免疫熒光檢查為陰性，電鏡觀察可見廣泛的上皮足突融合。重度患者可能出現某些腎小球節段性硬化、玻璃樣變。
3、局灶節段性腎小球硬化
臨床表現：出四大特征外，常伴鏡下血尿，偶有高血壓，部分起病時有氮質血癥。
診斷：本病確診有賴于腎活檢，取材中應有10個以上的腎小球。
4、膜性腎病
多屬繼發性，小兒少見。
5、膜增生性腎炎
臨床表現：除四大特征外，起病多伴高血壓，患兒面色蒼白、乏力、貧血與腎功能不完全平行。
診斷：伴血尿、腎功能不平行、貧血及持續低補體血癥的患兒，應及早作腎穿刺活檢確診。
小兒腎病綜合征的診斷
小兒腎病綜合征的檢查化驗
應做檢查
1、尿常規，尿蛋白明顯增多， 尿蛋白定量診斷標準以國際小兒腎臟病研究組織(ISKDC)以>40mg/(h.m2)為準，或>50mg/(kg.d)為腎病范圍蛋白尿者。由于小兒留取24h尿困難，有測晨尿中尿蛋白/尿肌酐比值者，若比值(mg/mg)>3.5時是為腎病水平蛋白尿。
2、檢測血漿蛋白，腎病綜合癥患兒血漿總蛋白低于正常，白蛋白下降明顯，常低于25～30g/L，有時低于10g/L，并有白蛋白、球蛋白比例倒置;球蛋白中α2、β球蛋白和纖維蛋白原增高，γ-球蛋白下降;IgG和IgA水平降低，IgE和IgM有時升高;血沉增快。
3、查血清膽固醇，患兒多明顯增高，其他脂類如甘油三酯、磷脂等也可增高。血清因脂類增高呈乳白色。
4、腎功能檢查，患兒一般正常。暫時性氮質血癥可發生于單純性者尿量極少時。少數腎炎性者可伴氮質血癥及低補體血癥。
一般初發患兒不需進行腎穿刺活組織檢查。對激素耐藥、經常復發或激素依賴的患兒，或病程中病情轉變而疑有間質腎炎或新月體形成者，或出現緩慢的腎功能減退時，應做活檢以明確病理類型。
小兒腎病綜合征的鑒別診斷
1.單純性腎病與腎炎性腎病鑒別。單純性腎病：臨床以單純性多見。即具有腎病綜合征的四大臨床特點的患者，男性多于女性。腎炎性腎病：除具有四大癥狀外，同時并有以下特點之一，高血壓(學齡前小兒，血壓高于16/10.7kPa(120/80mmHg)，學齡童高于17.3/12kPa(130/90mmHg))、血尿(離心尿鏡下檢查紅細胞高于10個/Hp)、氮質血癥(BUN>10.7mmol/L，>30mg/dl)和持續低補體血癥。見臨床分類所述。
2.常見的繼發性腎病綜合征
(1)紫癜性腎炎：在3～20歲的繼發性腎病綜合癥患者中，以過敏性紫癜所致者最常見。病人具有腹痛及便血等過敏性紫癜性特征，又伴有血尿、蛋白尿、高血壓及水腫等腎小球腎炎的特點。如果皮損較輕，腹痛及關節痛不明顯，或先出現血尿、蛋白尿及水腫，易誤診為原發性腎病綜合癥。在疾病早期往往有血清IgA增高，皮損處做皮膚活檢，可見到毛細血管壁有IgA沉積。腎活檢多數為增殖性腎小球腎炎，免疫熒光檢查多有IgA沉積，新月體形成較常見。少數病人在皮損消退后數月或更久才發生腎炎性NS癥狀，因此必須詳細追溯既往病史。
(2)狼瘡性腎炎：狼瘡性腎炎多見于20-40歲婦女，其中20%～50%的患者有腎病綜合征的臨床表現。患者多有發熱、皮疹及關節痛，面部蝶形紅斑(最具診斷價值)。血清抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體及抗Sm抗體呈陽性，血液中可找到狼瘡細胞。血清蛋白血電泳α2及γ球蛋白增高，免疫球蛋白檢查主要為IgG增高。皮膚狼瘡帶試驗陽性。
(3)進行性系統性硬化癥：本病可并發腎病綜合征，患者多數先有雷諾現象，后有面部及指部腫脹僵硬，皮膚增厚，吞咽困難等癥狀。血清γ球蛋白及IgG增高，抗核抗體、抗SCI-70及AcA抗體呈陽性。
(4)Wegner肉芽腫：該有三大特征，鼻及鼻旁竇壞死性炎癥、肺炎及壞死性腎小球腎炎。發病先有鼻部病變，其次肺部病變，再之出現腎損害。腎損害的臨床表現為急進性腎小球腎炎或腎病綜合征。血清γ球蛋白、IgG及IgA增高，血清ANCA陽性。
(5)糖尿病性腎小球硬化癥：多發生于糖尿病10年以上的病人，尤其是糖尿病1型血糖未得到滿意控制者。出現大量蛋白尿及腎病綜合征時，眼底檢查多存在微動脈瘤，早期腎體積增大，腎血漿流量及腎小球濾過率增加或正常，后期腎功能減退。尿β2微球蛋白、尿NAG及溶菌酶增加。
(6)多發性骨髓瘤腎病：部分多發性骨髓瘤病人先出現蛋白尿、腎病綜合征及腎功能不全，而后發生骨痛及出血傾向、貧血及骨骼病變。早期易誤診為原發性腎病綜合征，多發性骨髓瘤的特征血是清蛋白電泳γ球蛋白及IgG明顯增高。血清單克隆免疫球蛋白顯著增高及尿凝溶蛋白持續陽性有利于診斷。一般而言，腎病綜合征患者遇到下列情況應懷疑本病： ①年齡在40歲以上。 ②貧血較明顯，貧血程度與腎功能損害程度不相稱，常伴有中性粒細胞和血小板減少。 ③高尿酸血癥。 ④高鈣血癥。
(7)淀粉樣腎病：淀粉樣腎病有原發性和繼發性之分，后者多繼發于慢性感染(如結核、麻風或慢性肺化膿癥等)、腫瘤、多發性骨髓瘤及類風濕性關節炎。病人多數有心肌肥厚、心律失常及心力衰竭、肝脾腫大、巨舌、皮膚有苔蘚樣黏液水腫。淀粉樣腎病的早期臨床表現僅有蛋白尿，一般經3～5年出現腎病綜合征。血清γ球蛋白增高，高脂血癥不明顯，結合心臟、肝、脾腫大診斷，確診有賴于腎活檢。
(8)惡性腫瘤所致的腎病綜合征：各種惡性腫瘤均可通過免疫機制引發腎病綜合征，腎病綜合征甚至是早期臨床表現。淋巴瘤、白血病、支氣管癌及結腸癌等常可發生腎病綜合征。因此，腎病綜合征患者應做全面檢查，若發現全身淋巴結腫大，胸、腹部腫塊，應考慮到是由腫瘤引起的腎病綜合征，應進行原發腫瘤的診斷。
小兒腎病綜合征的并發癥
1、感染，感染是腎病綜合癥常見并發癥和死因。常見感染是由肺炎雙球菌、鏈球菌、嗜血流感桿菌、克雷白桿菌等細菌導致，也可并發卡氏肺囊蟲感染。腹膜、肺、皮膚常受累。感染原因除體液，細胞免疫缺陷和補體因素外，腹水成為培養基，激素和免疫抑制劑的應用，使免疫功能降低也是誘發感染的因素。
(1)、低血容量休克：部分病兒血容量偏低，呈“脆弱”狀態，若出現嘔吐、腹瀉、入量不足、感染等因素，易發生低血容量性休克。若長期較大劑量服用激素，一旦停止，則出現“腎上腺危象”。
(2)、急性腎衰：由于低血容量、腎間質水腫、腎小管梗阻、急性腎靜脈血栓形成(RVT)等因素可致腎前性、腎性、腎后性急性腎功能衰竭。
3、高凝狀態和血栓栓塞，當患者突然出現腰痛(脊肋角壓痛)、血尿、腎功能減退及高血壓時應高度懷疑靜脈血栓形成。其動脈也可發生血栓栓塞并發癥，發病率為8.5%～44%，如股靜脈、肺動脈、股動脈、腸系膜動脈、腦動脈、冠狀動脈、小腿血栓性靜脈炎等。
4、腎小管功能紊亂，出現多種物質轉運障礙。如糖尿、氨基酸尿、尿鉀增加、尿濃縮功能下降等。
6、其他，微量元素缺乏。由于尿中丟失鋅結合蛋白、銅藍蛋白、轉鐵蛋白而導致缺鋅、缺銅和缺鐵。1,25-(OH)2D3合成障礙及長期服用激素,均可致腎性骨病和生長遲緩。
小兒腎病綜合征的預防和治療方法
腎臟綜合征發病常與各種感染和腎毒性物質如汞、鉍、金及三甲雙酮等有關，應積極防治各種感染，增強體質，防止接觸各種腎毒性物質。
小兒腎病綜合征的西醫治療
(一)治療對激素耐藥的腎病患者，應做腎活檢清楚腎病變性質后指導治療。
1.飲食療法，熱量充足的低蛋白、低脂肪飲食。合理的飲食構成比是碳水化合物>60%(其中蔗糖少于1/3，高纖維加多糖至少占1/2);蛋白質8%～10%(即每天1.2～1.8g/kg，優質蛋白為宜);脂肪<30%(即每天2～4g/kg，植物油占1/2)。此外，應補充鈣、鐵、鋅等微量元素及維生素D制劑等。
2.藥物治療
(1)糖皮質類固醇制劑：目前為誘導腎病緩解的首選藥物。一般選用中效制劑潑尼松(Prednisone)或潑尼松龍(Prednisolone)。
方案：
①短程療法：給予潑尼松(每天2mg/kg;最大劑量≤60mg/d)，4周完全緩解者則改為間歇療法(原量隔天晨頓服)，漸減至停，總療程8～12周，適用于對激素敏感的首發病例。如治療失敗，應改為中-長程療法。
②中-長程療法： A.誘導治療：給予足量潑尼松(每天2mg/kg，≤60mg/d)4～8周(即使對潑尼松十分敏感，足量療程至少4周);如足量8周尿蛋白仍不陰轉，可繼續延長足量療程至10周，最長不超過12周，某些病例可獲完全緩解(遲反應)。 B.間歇療法：對激素誘導治療緩解者，可改為間歇療法(即隔天晨頓服原量)以后每2周遞減2.5～5mg，直至停藥，總療程6個月(中程)。對激素不敏感的病例，可采用隔天慢減量的間歇療法，總療程1年或更長(長療程)。
③甲潑尼龍沖擊療法：甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)為高效、短作用制劑，有強大的抗炎、抑制免疫以及改善腎功能作用。治療方案是每次給予15～30mg/kg溶于10%葡萄糖溶液中(1h進入)，1次/天，3天為一療程，間隔1～2周，必要時可重復2、3個療程。沖擊療法過程需用心電監測，并需注意該藥的其他副作用。
④拖尾巴療法：近年有人主張對勤反復的腎病綜合征患者采用此療法。此療法的激素劑量是≤0.5mg/kg(如：5～10mg，隔天1次)，此小劑量系>反復閾值量，長療程維持。這種療法副作用小，不僅減少了反復次數，而且一旦反復，病情易于控制達緩解。
(2)免疫抑制劑：免疫抑制劑的應用可明顯降低腎病的復發，緩解時間延長。免疫抑制劑的副作用不可忽略，需掌握適當劑量和時機。青春發育期患者慎用。
①環磷酰胺：是免疫抑制劑中首選藥物，適用于微小病變型腎病，使用后可增加腎病患者對激素治療的敏感性，即所謂的“軟化”作用。 A.口服法：每天2.5mg/kg，1次/d，晨服。總劑量≤每天200mg/kg(療程2～3月)。 B.靜脈法：每次g/m2，每月1次，療程半年(6次)。
②苯丁酸氮芥：每天0.1～0.2mg/kg，口服，總量<10mg/kg。
③硫唑嘌呤：每天1～3mg/kg，療程3個月。或硫鳥嘌呤(6-TG)：每天1.5mg/kg。
④環孢素(cyclosporine，CS)：近年有稱此藥用于治療激素依賴性腎病綜合征患者。觀察表明CS低劑量不僅減少復發率，而且多數患者的生長不受影響，還減少了肥胖等激素副作用。但藥價昂貴，且有腎毒性等副作用，使此藥的應用受限。治療方案是在激素治療緩解開始用，劑量是每天3～5mg/kg，然后調整到200～400mg/ml血水平維持6個月(高劑量CS);然后CS減量至每天2.5mg/kg，用12個月(低劑量CS)。
(3)其他：
①中成藥： A.雷公藤多甙片：用于對激素治療無效的病例以及腎活檢證實為系膜增生型腎病患者。每天1mg/kg(<40mg/d)，療程8～12周，減半量再服用至12周停藥。B.阿魏酸哌嗪(保腎康)(50mg/片)：每天10mg/kg，療程3個月或更長。對降血漿纖維蛋白原有效。 C.川芎嗪(50mg/片)：每天10mg/kg，療程尚待探討。有報道此藥可降低血白介素-2(IL-2)水平，有助于腎病緩解。
②免疫增強劑：用于反復感染的病人。 A.轉移因子：1支/次，每周2次，肌注。療程4～8周。 B.胸腺素(胸腺肽)：5mg/次，1次/d，靜注，用前需作皮試。療程2～4周。
③降脂藥：如煙酸肌醇酯0.2/次，3次/d。
3.對癥支持療法
(2)低分子右旋糖酐：可降低血液黏滯性,防止血栓形成。50～200ml/d，1次/d。
(3)利尿療法：酌情給予呋塞米(速尿)，每次mg/kg，肌注或稀釋后靜注。
(4)人血白蛋白靜脈輸注療法：現存在爭議。過去認為，輸注人血白蛋白可補充尿中蛋白的丟失，輸注后用呋塞米(速尿)能達較好利尿效果。最近報道稱，如輸注人血白蛋白>20g/d，可致蛋白過負荷性腎病、損傷腎小球上皮細胞。微小病變型腎病患者輸注人血白蛋白后，可能出現兩種不良后果：一是由于人血白蛋白輸注干擾潑尼松的藥代動力學，因此可延緩對皮質類固醇治療的反應。第二種可能是由于人血白蛋白輸注損傷了腎小球上皮細胞，從而引起了一種較長期、持續的病理變化，表現為頻繁的復發。
4.并發癥的治療
(1)防治感染：是降低病死率的重要環節。除細菌感染外，須提高對條件致病菌感染的認識，及時做出正確診治。
(2)合理膳食：注意保證患者的飲食有足夠的熱卡和合理的結構比。補充必要的維生素和微量元素。
(3)抗凝療法：當患者出現嚴重低白蛋白血癥和嚴重高膽固醇血癥時，同時有高水平的血漿纖維蛋白原，注意檢查凝血酶原時間、血小板計數和血漿纖維蛋白原以指導和監測以下抗凝療法的使用，避免發生出血副作用。抗凝療法包括以下藥物組成： ①抗凝劑：肝素、華法林、香豆素等。 ②纖溶藥物：尿激酶、蝮蛇抗栓酶、阿魏酸哌嗪(保腎康)等。 ③血小板解聚劑：阿司匹林、雙嘧達莫(潘生丁)等。
(二)預后半個世紀以來，有效抗菌藥物、腎上腺皮質激素和免疫抑制藥相繼問世，使小兒腎病綜合征的預后轉歸有了顯著好轉。5年病死率由無抗菌藥物年代的60%～70%，下降到潑尼松應用年代的10%左右;免疫抑制藥應用后病死率進一步下降，尤其是微小病變型。本征預后轉歸和激素耐藥否及其病理類型密切相關。
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