醫院藥學/藥物動力學在抗生素臨床用藥中的指導作用

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藥物動力學
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- 藥物動力學在抗生素臨床用藥中的指導作用

近年來，在藥物作用的研究中，廣泛開展了藥物動力學的研究，即利用數學模型和公式，對于藥物的吸收、分布、轉化與消除等過程進行了定量研究。在抗生素的臨床前期藥理研究中也越來越多的采用藥物動力學原理，為抗生素給藥方案的制定和合理應用提供參考數據，使抗生素的應用提高到新水平。因此，藥物動力學已成為臨床工作者日益關心的課題。為了進一步提高今后抗生素的臨床藥理和臨床應用研究水平，就藥物動力與抗生素臨床應用的關系，特收集了有關文獻，資料的報導，整理、介紹給大家在臨床用藥過程中，或許有一定指導意義。

（一）同類品種藥物及藥物動力學特性的比較利用各項藥物動力學參數，使我們可以對各種藥物特別是性質相似的同類品種的體內過程和作用進行定量比較，對臨床選擇用藥及新抗生素的篩選具有一定參考價值。

在耐金葡萄菌所產生的青霉素的半合成青霉素中，異噁唑青霉素類是臨床常用的一組，包括苯唑青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素和氟氯青霉素，其藥理及藥物動力學特性的比較。

由此可見，雙氯青霉素和氟氯青霉素對酸最穩定（前者并對金葡萄所產生的β-內酰胺酶較穩定），口服和注射給藥后血藥濃度較高，腎清除率較低，t_1/2較長，結合其在體外產生β-內酰胺酶的金葡萄較增，因此作為口服制劑，優于其同類品種。而且上述兩者中，又以氟氯青霉素的血清蛋白結合率降低，在劑量相同時其游離血藥濃度較高，t_1/2，在靜脈給藥時對于血管外的刺激小，因此從藥理特性看，氟氯青霉素在本組織中無論口服或注射給藥，具有更多的優點。

在臨床常用的頭孢菌素族中，頭孢唑啉除了在體外實驗中具有抗菌譜廣、抗菌強的特點外，從藥物動力學參數比較，具有血藥濃度高、血半衰期較長，因此藥-時曲線下面積較大，體內消除慢，腎清除率低，膽汁濃度高等優點，雖然其蛋白結合率較高，表現分布容積略小，但仍可認為是同一類品種較優良的一種。

國產硫脒頭孢菌素（Cefathiamidine）與常用頭孢菌素比較，其藥物動力學特性與頭孢菌素Ⅱ相近。硫脒頭孢菌素的半衰期與頭孢菌素Ⅱ相差不多，其吸收速率略低，分布容積略小，而藥-進曲線下面面積則較大。經初步臨床試用，獲得良好療效，準備擴大臨床應用。

合用丙磺舒對于硫脒頭孢菌素藥物動力學過程的影響：合用丙磺舒1.0g后12h內硫脒頭孢菌素的尿排泄量顯著減少（由排出給藥量的93.8%減少為65.7%），同進血藥峰濃度顯著增加，藥-時曲線下總面積則增加非常顯著，合用丙磺舒0.5或1.0克后，t_1/2均有延工，但不顯著。因此，在臨床應用中硫脒頭孢菌素與丙磺舒合用，可望提高療效，對于病情較重或致病菌并非高度敏感者，值得考慮采用。

（二）制訂合理的給藥方案按作用原理的不同，抗菌藥物可分為菌劑和抑菌劑兩大類。抑菌劑只是暫時抑制細菌的生長，后者的最后消滅依賴于機體的防疫免疫功能，在條件適宜時處于抑制狀態的細菌仍有可能恢復活力而繼續繁殖。因此，為確保療效，在采用抑菌劑時，應使血液和體液內達到并保持一定的最低有效濃度，而細菌的最低抑菌濃度（MIC）可以作為衡量最低有效血藥濃度的粗略指標。藥物以恒速靜脈滴注時，經4~5個t_1/2，血藥濃度可基本達到平衡狀態，此時的血藥濃度稱為坪濃度，使坪濃度達到或超過最低有效濃度，才能保持療效。在靜脈恒速滴注時，坪濃度的高低與單位時間內滴入的藥量也就是維持劑量有關而這一劑量可能通過動力學的原理計算出來。

但臨床上大都采用間斷給藥的方式，而在間斷給藥進（口服或肌注）濃度便不可避免的會出現波動，如果每天的劑量固定不變，則給藥間隔越長，血藥濃度環繞平均值的波動越大，其低峰血濃度便有低于最低有效濃度的危險。但給藥間隔過短，給藥次數過于頻繁，又影響病人休息，并給實際工作帶來困難。實踐證明，當給藥間隔不超過藥物的半衰期（≤t_1/2），則平均狀態時血藥濃度之比不超過2倍，在多數情況下是臨床上可能接受的。但在抗生素的應用中，一般都要求血藥濃度盡早達到有效抗菌水平，此時可以加用首次沖擊量或負荷劑量，這一劑量也可以通過計算求得。

例如：口服土霉素250mg可達到有效抑菌濃度，其半衰期為8h，則其給藥方案可定為首劑500mg，維持劑量8h250mg。

由于藥物動力學的計算往往非常繁復，不易被一般臨床工作者所掌握。Dettli等根據過去沿用的計算公式加以簡化，考慮了藥物的最低抑菌濃度，分布容積，清除率及血清蛋白結合率等因素，對幾種常用磺胺藥，用藥物動力學的原理進行計算，求得各藥物的首次沖擊量，維持劑量和給藥間隔。

從表中計算所得的給藥方案與臨床常規用法相比，可能一盡一致，但具有參考價值。特別是其中關于磺胺嘧啶的給藥方案有用量減少，給藥間隔延長的趨勢，與我們的觀察相一致。上述方法在合理用藥及新藥的臨床試用中，有助于迅速確定一個較為合理的給藥方案。但由于各種復雜的病理過程，個體之間的差異，以及計算中還有許多復雜因素，上述結果是否與臨床情況符合，有待實踐驗證。

（三）預測毒性反應的發生氨基糖甙類抗生素為臨床處理各種革蘭氏陰性桿菌感染治療的重要藥物，但該組藥物對腎臟和神經系統有較顯著的毒性，據報導，用慶大霉素治療的病人產生重腎毒性反應者約為3%~5%，近年來，Coiburn等的研究發現在慶大霉素療程中，產生腎毒性癥狀與用量過大但未產生腎毒性癥狀者其血藥濃度均有異常增高，此種增高現象持續至停藥后8h此后則前者的血藥濃度仍保持在較高水平，而后則迅速下降。因此，血藥濃度的測定必須繼續進行至停藥后24小時，才能區別腎中毒的患者。但根據療程中定期血藥濃度測定的結果，產生腎毒性癥狀的患者其分布相曲線斜率（a），轉運速度常數（K12）以及分布容積等數值顯著增高，藥物動力學參數表明給藥后藥物迅速從中央室進入周邊室（主要地腎組織中積聚），同時其消除速度常數則隨給藥劑量的增多而持續下降。這些變化在腎毒性癥狀出現以前即以相當明顯，因此可用以預測中毒癥狀的發生，對于臨床安全用藥有較大的參考意義。

腎功能減退時，許多藥物的半衰期常顯著延長，因此在采用對于腎臟毒性較大及主要經腎排泄的抗生素和氨基糖甙類及多粘菌素等時，劑量及給藥間隔應作相應的調整。臨床上一般根據血漿肌酐值的變化來推算，但內生肌酐清除率可以更準確的和定量的反應患者的腎功能狀態。

根據公式

式中：Ccr為內生肌酐清除率，正常人以100ml/min計算；a為每小時非經腎消除速度常數；b為每小時經腎消除速度常數；Ke_（r）為每小時總消除速度常數。

例：某病人將采用卡那霉素，其內生肌酐消除率為40ml/min查表：病人的Ke_(r)=10.6h^--1Ke=25h^--1

病人的每日劑量1×10.6/25=0.42

分兩次肌注。

或查表：卡那霉素正常人的半衰期為2.75h，

病人的半衰期=69.3/10.6=6.54(h)

患者給藥間隔=12×6.54/2.75=28.56(h)

此外，一些主要由腎排泄的抗生素如氨基糖甙類及孢菌素，其總的消除速度常數與內生肌酐清除成直線關系。因此都可以根據不同的腎功能情況來計算和調整給藥方案。

一些氨基糖甙類抗生素的總消除速度常數（Ke）：

妥布霉素Ke=0.028±0.0025Ccr里杜霉素Ke=0.0147±0.002Ccr

西梭霉素Ke=0.0052±0.0024Ccr丁胺卡那霉素Ke=0.0094±0.0034Ccr

尼蒂霉素Ke=0.017±0.002Ccr

常用頭孢菌素類的總消除速度常數：

頭孢菌素Ⅱ，Ke=0.067±0.003．Ccr

頭孢菌素Ⅳ，Ke=0.0355±0.0062．Ccr

頭孢菌素Ⅴ，Ke=0.014±0.003．Ccr

頭孢菌素Ⅶ，Ke=0.008±0.006．Ccr

頭孢菌素Ⅷ，Ke=0.184±0.007．Ccr

從上式求出在不同腎功能時的Ke值后，代入下式，即可得出患者應采用的劑量或給藥間隔。

近年Hull與Sarubbi二氏根據慶大霉素血藥濃度測定的結果用電子計算機算出各項藥物動力學叁數及在一定劑量時預期可能達到的血藥濃度；制成在不同程度腎功能減退時，為達到預期的血高峰濃度所需的慶大霉素劑量。

例如：患者體重70kg，內生肌酐清除率為18ml/min，似采用慶大霉素，該藥對于細菌的最低抑菌濃度為1~2ug/ml，需達到的血藥濃度為4~6ug/ml。

從“慶大霉素首次沖擊量”表查出，為達到4~6ug/ml的血藥濃度，應給予首次沖擊量。1.5mg/kg×(10-7)=94mg即按去脂肪后體重計算（扣除體重的10%），為達到上述血濃度應給予首次沖擊量94mg。再查表中肌酐清除率為18ml/min時，每12hr給予首次沖擊量的55%，即94mg×55%=52mg，即可保持上述血藥濃度。但腎功能不穩定的患者，其維持劑量應根據每天的內生肌酐清除率進調整。隨著治療的進行，氨基糖甙類藥物可在腎組織中逐漸積聚并超過血肌酐值所能反應和程度。因此，在給藥3~4天后應進行血藥濃度測定，后者增高預示毒性反應易于發生。

（四）生物利用度（Bioavailability）的測定臨床實踐發現同一種藥物由于其劑型、配方及工藝等不同，口服和肌注后可以顯著影響吸收，因而影響臨床療效。1968年國有關當局收回了8種市售不同配方的氯霉素膠囊2億粒，這些藥品全部符合藥典和美國食品藥物管理局（FDA）規定的質量標準，但以臨床應用證實吸收不良，生物利用度差。因此近十年來，藥品的生物利用度問題在國內外已日益受到重視。

生物利用度涉及藥物的吸收過程與吸收速率兩方面，藥物的吸收速度與吸收程度不一定有聯系，吸收快的未必一定吸收完全。肌肉注射并不一定口服者吸收快或吸收完全。例如磺胺藥就是一個例子，肌肉注射磺胺藥后血藥濃度高峰并不提早到達，其血藥濃度也未見于相同劑量口服者。在抗生素的臨床應用中，通常采用首次沖擊量或經靜脈給藥，以保證血藥濃度迅速達到有效水平。

通常測定某一藥濃度經口服或肌注后的生物利用度必須測定其給藥后的藥一時曲線下面積與靜脈給藥者相比，也可以用公式計算來比較同一藥物兩種不同配方的生物利用度，但這些方法的缺點是在實驗過程中須多次抽血，Barr氏等比較三種不同配方口服四環素鹽酸的生物利用度，他們發現單次給藥后48~72h尿藥排泄量計算所得的藥物動力學參數可以比較兩種不同配方的藥物生物利用度，其優點是可能免去多次抽血。同時，根據單次給藥后血藥濃度測定計算所得參數可以預測兩種不同配方四環素膠囊的生物利用度的差異更加容易顯示出來。例如一次服用250mg時，兩種四環素制劑的生物利用度幾乎沒有顯著差別，但一次服用500mg或750mg時，其中差別就清楚的顯示出來了。這一事實說明了臨床服用四環素時，如不經生物利用度試驗，每日4次，每次mg的療效與每日兩次，每次mg者并不一不定期相等，因為不同劑量時的吸收程度程度不可能不同，值得注意。我們曾對國產不同晶型無味氯霉素的生物利用度進行試驗，結果證實口服A晶型后血藥濃度低于最低有效水平。正常人口服B型后的血藥濃度較A型者顯著為高；但B型非微粒加吐溫-80后血藥濃度可顯著提高，超過B型微粒型而與口服等量氯霉素者相近。在目前工藝條件尚不能生產微粒型時，采用B型非微粒型加入適量吐溫-80，可使血藥濃度達到有效水平，保證臨床療效，從而收到了較大的經濟效果。

國內曾對四環素、土霉素的堿及鹽酸鹽進行生物利用度比較，但由于各地的試驗方法盡不相同，數據分析處理不夠精細，因此所得結果參差不齊，未獲肯定結論。這一工作對于臨床治療有較大意義，建議今的繼續研究。

綜上所述，根據藥物動力學的原則，可以用數字來描述藥物的體內過程。從血藥濃度通過計算可參得到更多信息，使我們對藥物的藥理特性有更詳盡的了解，并可以進行定量比較，有助于制訂合理的給藥方案，根據機體情況調整給藥方案，預測毒性的發生等。但也應看到，由于人體的復雜性，無論通過如何細致復雜的計算方法，藥物動力學研究只能得出一個大致的估計；在此基礎上如能輔以細致的臨床觀察和其他測試方法，則可使些項研究更好地為臨床服務，最大限度地發揮藥物治療效果，并促進合理用藥。