賴氏綜合征
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賴氏綜合征(Reyes syndrome，RS)是急性進行性腦病，又名腦病伴內臟脂肪變性、Reye綜合征、病毒感染性腦病綜合征、肝巨塊性脂肪變性-急性腦病綜合征、嘔吐病、肝臟脂質沉著癥等。本綜合征是病因未明的一種以急性腦病和肝臟脂肪變性為主要臨床特征的綜合征，由澳大利亞小兒病理學家Reye等于1963年首先報道。Reye綜合征是一種危重疾患，常在前驅病毒感染后出現急性顱內壓增高、意識障礙和驚厥等腦病癥狀。常伴有嚴重腦水腫，并出現肝功能異常和代謝紊亂。多數病例因嚴重顱內壓增高及腦疝致死，或遺留嚴重的神經系統后遺癥。
目錄 |
賴氏綜合征的病因
(一)發病原因
本病征病因和發病機制迄今不詳，但已肯定與病毒感染和服用阿司匹林密切相關。一般認為與下列因素有關，但均非惟一的原因。
1.感染 病前常見病毒感染，表現為呼吸道或消化道癥狀。致病原可能是流感病毒、水痘、副流感、腸道病毒、E-B病毒等。
2.藥物 有較多的證據(如流行病學)認為，病兒在病毒感染時服用水楊酸鹽(阿司匹林)者，以后發生本病的可能性大?，F已證實它對線粒體有多方面的抑制作用。近年來在英、美等國家減少或停止應用水楊酸以后，本病的發生率已有所下降。此外，抗癲癇藥物丙戊酸也可引起與瑞氏綜合征相同的癥狀。
最近有報道Reye綜合征通常在患流感或水痘之后發生，倘若服用阿司匹林則發病率明顯增加，兩者有顯著的相關性。美國亞特蘭大流行控制中心已將與在水痘和流感時口服阿司匹林后引起的與Reye綜合征同樣的表現稱之為“阿司匹林綜合征”。美國阿司匹林制藥公司和阿司匹林基本會于1985年起已在阿司匹林藥瓶上貼上了關于患流感或水痘兒童服用前需經醫師同意的警告標簽，并刪去流感作為阿司匹林適應證的字樣。
3.毒素 黃曲霉素、有機磷與有機氧等殺蟲劑、污垢劑等污染食物或與其接觸后，可出現與本病相同癥狀。
4.遺傳代謝病 一部分患兒有家族史。有些先天性代謝異?？梢鹑鹗暇C合征的表現，有時稱為瑞氏樣綜合征(Reye-like syndrome)，例如全身性肉堿缺乏癥，肝臟酶的功能損害與尿毒循環中的鳥氨酸轉氨甲酰酶(OTC)及氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏引起的高氨血癥等。隨著遺傳學技術的進步，將有更多的瑞氏綜合征得出遺傳代謝病的特異性診斷。
上述各種原因還要通過身體內在的易感性方可發病。Lassick等認為，本病征是由腫瘤壞死因子(TNF)的過度釋放所引起。現知TNF系由因病毒感染、內毒素及吞噬細胞增多所激活的巨噬細胞所釋放，采用非激素性抗炎癥藥物可使巨噬細胞釋放出過高濃度的TNF。動脈實驗提示幼年動物對TNF顯得更為敏感，由此引起一種假說，即一些經阿司匹林治療的特定年幼病兒中可使TNF釋放增加從而導致Reye綜合征的發生。
(二)發病機制
1.發病機制 RS的發病機制迄今未明。研究發現RS病人存在線粒體形態異常，肝臟線粒體內酶活性降低，而線粒體外酶活性保持正常，血清中線粒體型GOT增加，尿中二羧酸增加，提示存在急性脂肪酸β氧化紊亂。臨床觀察也發現RS的癥狀類似于伴有線粒體異常的遺傳代謝疾病，而線粒體抑制劑或毒素(如柳酸鹽、棘皮油等)可引起類似的臨床病理改變。因此多數學者認為本病與病毒感染或其他因素誘發的線粒體損傷有關。
2.病理 RS的病理改變主要表現在腦和肝臟。
腦的病理改變主要是腦水腫(cerebral edema)。外觀腫脹，重量增加，腦回變平，腦溝變淺、變窄?？梢?a href="/w/%E6%9E%95%E9%AA%A8%E5%A4%A7%E5%AD%94" title="枕骨大孔">枕骨大孔或小腦幕切跡疝。光鏡下可見神經元損傷，可能為腦水腫和腦缺血的繼發性病變。電鏡下可見彌漫性神經元線粒體腫脹。星形膠質細胞水腫，顆粒減少，并有空泡。
肝臟外觀呈淺黃至白色，提示脂肪含量增加。光鏡下可見肝細胞脂肪變性。電鏡檢查可見線粒體腫脹和變形，線粒體嵴可消失，肝細胞漿中可見許多細小的脂肪滴。肝活體組織檢查發現上述典型的線粒體改變是確定診斷重要病理依據。
賴氏綜合征的癥狀
本病是以上呼吸道感染或輕微胃腸紊亂癥狀開始的，故前驅期可有發熱、咳嗽、流涕、咽痛和皮膚皰疹或腹瀉等癥。此期一般持續3～5天偶有2～3周者。經過數小時至數日無癥狀間歇期后進入極期。劇烈嘔吐預示腦病期來臨。腦病期的典型臨床表現是在劇烈嘔吐之后，迅速進入高度易激惹狀態，煩躁不安，呈中毒性譫妄，伴發熱、多汗、心動過速、呼吸快、瞳孔擴大等交感神經興奮表現。無腦膜或局灶性神經病癥。腦病的嚴重程度及進展速度，個體差異很大，輕者臨床上見不到明顯的中樞神經系統癥狀，僅因肝功不全而疑及此征，重者在反復嘔吐數小時后迅速進入昏迷。約半數患者可有輕至中度肝大，但無黃疸及出血傾向。
Reye綜合征的病情分級標準，最先于1972年由Huttenlocher提出，1984年Devivo略加修改，現按5級劃分：
0級：臨床表現無神經癥狀，有肝功能障礙。
1級：神志恍惚、嗜睡、定向力障礙、遺忘癥。嘔吐，肝功能障礙。
2級：躁動性譫妄、木僵、遲鈍或淺昏迷，伴以去皮層狀態。交感神經興奮。呼吸深快。肝功能障礙。
3級：昏迷、去大腦狀態、交感神經過度興奮。肝功能障礙。
4級：軀體松弛性癱瘓。呼吸暫停，循環衰竭，瞳孔散大，光反射消失。肝功能障礙。
根據以上臨床特點結合有關檢查和化驗可以做出診斷，由于臨床先出現腦癥狀，肝臟腫大尚不明顯，一般無黃疸，故易忽略。
1.凡符合以下情況者可做診斷
(1)年齡在16歲以下，尤其是嬰幼兒。
(3)突然起病，有腦水腫及顱內壓增高的癥狀，但無神經系統的定位體征，腦脊液檢查除壓力增高外，其他正常。
(4)血氨超過正常值1.5倍，血清轉氨酶超過正常值3倍，血糖降低，凝血酶原時間延長，血清膽紅素不高。
(5)肝活檢對臨床診斷具有重要意義。
Partin在15年內2300次肝活檢電鏡檢查的經驗是本病征惟一特異性的診斷標志。主要改變有平滑內質網增殖、糖元缺失、過氧物酶體增殖及肝細胞線粒體的改變。目前要邁過電鏡確診本病征還不現定，即使做了肝活檢，還要有熟悉本病征電鏡檢查技術的病理醫師，尚難做到。
2.CDC制定的診斷標準 目前臨床最常用的標準為美國疾病控制中心(CDC)所制定的診斷標準。主要包括：
(1)臨床診斷的RS(CRS)：
①急性非炎癥性腦?。?a href="/w/%E6%84%8F%E8%AF%86%E9%9A%9C%E7%A2%8D" title="意識障礙">意識障礙，腦脊液檢查除壓力增高外，余均正常，除外中樞神經系統感染或組織學證實。
②實驗室檢查：一過性肝功能異常，即轉氨酶、血氨或凝血酶原測值≥正常值×3，但要抓緊在發作時送檢，否則發病后2～7天即恢復正常;血氨增高，急性脂肪肝?？砂橛?a href="/w/%E8%A1%80%E4%B9%B3%E9%85%B8" title="血乳酸">血乳酸、丙酮酸增高，凝血酶原降低，CK升高，嬰幼兒常出現低血糖。
③除外其他疾病：除外其他類似疾病，如急性中毒、遺傳代謝病、暴發性肝炎等。
如符合上述臨床診斷標準而未做肝活體組織檢查或尸檢者稱為臨床診斷的RS(CRS)。
(2)確診的RS(DRS)：如果肝活體組織檢查或尸檢符合RS診斷標準，則稱之為確診的RS(DRS)。
(3)除外一些疾病：RS的癥狀可發生于很多類似于RS的疾病。因此需鑒別除外的疾病很多，如急性中樞神經系統感染、中毒性腦病、遺傳代謝病等。
由于上述RS診斷標準是非特異性的，甚至光鏡呈“急性脂肪肝”也無特異性，因此應盡可能行肝活體組織檢查，電鏡下觀察肝細胞線粒體的改變以確定診斷。肝活體組織檢查應爭取在起病后4～5天內進行，尸檢標本不適于線粒體形態學或有關代謝的檢查。
3.1988年國際Reye綜合征診斷標準 1988年國際Reye綜合征診斷標準制定小組提出新的診斷標準，有9條必需標準，8條支持標準，7條排除標準，如下：
(1)必需標準：
①出生前及圍生期正常。
②生后6個月(可以到18個月)精神運動發育正常。
③出生時頭圍正常。
④5個月至4歲，頭生長減慢。
⑤6個月至30個月喪失已獲得的有目的的手的技能，社會交往能力下降。
⑥語言的表達與理解能力嚴重受損，出現嚴重的精神運動發育遲滯。
⑦手的刻板動作，如絞手、搓手、拍手、拍打、咬手、洗手等，在有目的的手運動消失后出現。
⑨直到2～5歲，才能做出嘗試性的診斷。
(2)支持標準：
①呼吸異常，清醒時間斷地呼吸暫停，間斷地過度換氣;屏氣、凝視;強迫性吐唾液、吹氣。
②腦電圖異常，背景波變慢或陣發性慢節律;癇樣放電，伴或不伴臨床驚厥發作。
③驚厥。
⑤周圍血管運動異常。
⑥脊柱側彎。
⑦生長遲緩。
⑧萎縮性小足。
(3)排除標準：
①宮內發育遲緩。
④出生時小頭。
⑤圍生期獲得性腦損傷。
⑥存在代謝性疾病或其他的進行性神經病變。
賴氏綜合征的診斷
賴氏綜合征的檢查化驗
2.尿液檢查 尿中可出現酮體，出現二羧酸。
3.血液檢查 肝功能多異常，血清谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、肌酸磷酸激酶(CPK)值在病后明顯上升，多于1周內恢復正常。疾病早期血氨明顯增高，可升高達300μg/dl以上，亦于1周內恢復至正常血氨。凝血酶原降低。其他代謝紊亂表現血糖明顯降低，膽固醇及總血脂下降，而游離脂肪酸濃度增高。嬰幼兒常出現低血糖。可出現低肉堿血癥、低膽固醇血癥、低脂蛋白血癥和二羧酸血(尿)癥，血清中出現二羧酸。部分患兒血乳酸、丙酮酸增高，線粒體酶復合體活性減低。
4.腦脊液檢查 腦脊液壓力多明顯增高，腦脊液常規檢查大多正常，細胞數及蛋白質正常，如無低血糖，糖量也正常。低血糖明顯者糖含量相應降低。部分患兒腦脊液乳酸及丙酮酸水平增高，線粒體酶復合體活性減低。
5.肝活體組織檢查 可發現典型的RS肝臟改變。
1.腦電圖檢查 早期正常，2歲后均有異常，腦電圖呈彌漫性腦病改變，見慢波增多，不規律的電活動等，也可有癇樣放電(棘波)，睡眠紡錘波消失等。背景波呈廣泛高幅慢活動，腦電圖變化程度與臨床表現并非完全一致。
2.腦CT、MRI檢查 尚應做腦CT等檢查,可發現腦水腫,中線移位等改變。示額葉萎縮、胼胝體發育不良、腦干變窄、腦室擴大。
賴氏綜合征的鑒別診斷
鑒別診斷應考慮排除以下病癥：
1.病毒性腦炎 流行性乙型腦炎、流行性腮腺炎、水痘、流感、腸道病毒等開發的腦炎或腦膜炎，其發展速度不如Reye綜合征迅猛。腦脊液細胞數增多、蛋白含量升高、糖不減少。肝功能正常，肝組織內無糖原缺乏及脂肪變性。
2.重型病毒性肝炎 嘔吐相對較輕，腦病癥狀發展較慢。有黃疸，肝腦不是增大而是縮小，常伴隨原發性腹膜炎、消化道出血、尿毒癥等嚴重并發癥。血膽紅素顯著升高，谷丙酶異常，其數值可與膽紅素不平行。肝組織呈大片狀壞死而不是脂肪性變。
3.藥物中毒 柳酸鹽、對乙酰胺基酚、四環素、苯乙雙胍、戒酒硫、甲基溴化物和鋁中毒等均可引起Reye綜合征樣表現。其中以柳酸鹽中毒與Reye綜合征最相似，以致憑臨床表現包括血清柳酸鹽含量測定在內的一般實驗室檢查，甚至肝活檢標本的光鏡檢查均難以做出最后診斷。但血清氨基酸譜和肝組織的電鏡檢查則可提供鑒別診斷依據。柳酸鹽中毒時血清氨基酸含量正?；驕p少，電鏡下細胞質線粒體無明顯異常。而Reye綜合征時血清谷氨酸、丙氨酸和賴氨酸含量顯著升高，其升高幅度與病情嚴重程度呈正相關。電鏡下可見細胞質線粒體有廣泛損壞。
4.其他病癥 如原發性低血糖、先天性代謝缺陷、嬰兒腦型腳氣病等在鑒別診斷時也應考慮。
賴氏綜合征的并發癥
本病是多臟器受累，臨床表現多樣。如肝臟腫大、肝脾功能障礙、心律失常、心功能衰竭、少尿、無尿等。晚期患者腦損害嚴重或導致腦疝形成，可發生呼吸功能衰竭。
賴氏綜合征的預防和治療方法
(一)治療
當前大多數人所采用的綜合療法主要包括以下三個組成部分
1.加強支持療法 如靜脈輸注高滲葡萄糖液(多用15%)，將血糖調整和維持在8.325mmol/L左右。同時將電解質的水平調整到維持血漿滲透濃度在290～310mOsm/L。
2.糾正新陳代謝異常 給予高滲糖不僅可以糾正低血糖，并有助于其他物質如脂肪酸紊亂的復轉。實驗研究還提示用L-卡尼汀(L-carnitine)治療(經胃管給100mg)，在處理脂肪酸中有效。給予新鮮冰凍血漿或交換輸血可用于矯正凝血酶原時間及其他凝血異常，同時還可降低血氨。低蛋白飲食、微生態制劑、乳果糖制劑等可減少氨的產生與吸收。靜脈點滴脫氨藥、復方支鏈氨基酸等治療肝性腦病的措施也常被采用。
3.控制顱內壓 腦水腫是重要問題，可導致顱內壓增高，而顱內壓增高反過來又促使大腦功能失調并最終致命。此時應用顱內壓監測器監測顱內壓之變化。降低顱內壓的措施有用甘露醇、山梨醇靜點，或加呋塞米快速利尿，應注意對本征患者不能用尿素來降顱壓。如有驚厥發生，安宮牛黃注射液和巴比妥鹽均可選用，巴比妥鹽除鎮驚外，對降低顱壓也有效。但對巴比妥的大劑量應用目前尚有爭論，還需深入研究。必要時行顱骨切除術也有價值，曾有人用腎上腺皮質激素，但對降低顱壓效果不著，且易誘發急性胰腺炎和消化道出血，應慎重。
(二)預后
本病預后不良，早期認識輕癥患兒并給予及時治療是爭取改善預后的關鍵。一旦出現嚴重的意識障礙則有很高的病死率，幸存者也往往出現嚴重的神經系統后遺癥。瑞氏綜合征的預后與病情輕重、進展速度以及治療早晚有關。年幼者預后差，反復出現抽搐，血氨、肌酸磷酸激酶明顯升高者，空腹血糖低，血pH值低于7.2，凝血酶原時間大于13s，腦壓明顯升高者均提示病情嚴重。凡有早期昏迷、去大腦強直、反復驚厥、血氨在176μmol/L(300μg/dl)以上、高血鉀、空腹血糖在2.2mmol/L(40mg/dl)以下者，預后不良。病死率約10%～40%，多在發病后3天內死亡。治愈后仍有5%患者有神經精神癥狀，存活者中可有智力低下、癲癇、癱瘓、語言障礙或行為異常。少數患兒可活到中年，但處于殘廢狀態。
賴氏綜合征的護理
遺傳性疾病的預防主要依靠遺傳咨詢與產前診斷，由于大部分本綜合征病例為散發的，所以產前診斷的開展目前并不普遍。
2.慎用或停用某些藥 病毒感染患兒應停服水楊酸鹽，慎用抗癲癇藥丙戊酸。
3.避免各種毒素。
4.做好遺傳性疾病防治工作。
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